개요편집이의 제기
종양괴사인자 알파(영어: tumor necrosis factor-α, TNF-α)는 면역계에서 생성되는 사이토카인(cytokine)의 일종으로, 염증반응과 급성기 반응을 매개하는 핵심적인 화학 전달 물질이다[1][2]. 주로 활성화된 대식세포(macrophage)에서 분비되며, 보조 T 세포, 자연살해세포, 손상된 뉴런 등 다양한 세포에서도 생성된다[2]. 인체 내에서 발열 유도, 세포자살(apoptosis) 유도, IL-1과 IL-6 생산을 통한 패혈증 유발, 악액질(cachexia) 유도, 종양생성 및 바이러스 복제 억제 등 다면적인 생리 기능을 수행한다[2]. 비정상적인 조절 시 알츠하이머병, 암, 우울증, 염증성 장질환(IBD) 등 다양한 질병과 연관된다[2]. 재조합 TNF-α는 국제일반명(INN) 타소네르민(tasonermin)으로 면역자극제로 사용되기도 한다[2].
작동 방식과 유형편집이의 제기
유전자 위치와 구조
인간 TNF 유전자는 6번 염색체 단완 6p21.3, 주조직적합복합체(MHC) 클래스 III 영역에 위치한다[3]. 이 영역은 중심체 쪽 HLA-DR 좌위와 말단 쪽 HLA-B 좌위 사이에 있으며, TNF 유전자는 HLA-B 좌위에서 250킬로베이스, HLA-DR 좌위에서 850킬로베이스 떨어져 있다[3]. 림프독소-α 유전기로부터 1,100킬로베이스 하류에 위치한다[3].
전사 영역은 3개의 인트론으로 분리된 4개의 엑손으로 구성되며, 1차 전사체는 2,762염기쌍, 성숙 mRNA는 1,669염기쌍이다[3]. mRNA는 5' 비번역 영역, 막관통 부분(막결합형 TNF에만 존재), 분비형 부분, 3' 비번역 영역으로 나뉜다[3]. 분비형 부분의 80% 이상이 마지막 엑손에 포함되며, 막관통 부분은 앞의 두 엑손에 있다[3]. 3' 비번역 영역에는 AU-풍부 요소(ARE)가 있어 TNF 번역을 조절한다[3]. 비자극 상태 대식세포에서는 여러 단백질이 ARE에 결합해 TNF mRNA를 불안정화하여 번역을 억제하나, 활성화 시 이 억제가 해제된다[3].
단백질 생성과 프로테아제 처리
TNF는 233개 아미노산으로 이루어진 Ⅱ형 막관통 단백질(tmTNF)로 처음 합성된다[3]. tmTNF는 TNFR1과 TNFR2 모두에 결합 가능하나, 활성은 주로 TNFR2를 통해 매개된다[3]. 수용체 결합 시 tmTNF는 자신의 세포 내로도 신호전달 경로를 활성화한다(역신호전달)[3].
tmTNF는 TNF-α 전환 효소(TACE, ADAM17)에 의해 절단되어 세포외 부분이 분비형 TNF(sTNF, 157개 아미노산)로 분비된다[3]. 절단 후 남은 막결합 부분은 SPPL2B에 의해 다시 절단되어 세포내 부분이 핵으로 이동, 인터루킨-12 등 사이토카인 발현을 조절한다고 여겨진다[3].
구조적 특징
sTNF의 이차구조는 주로 교대하는 가닥들이 두 장의 시트를 형성하는 역평행 β-시트(antiparallel β-sheet)로, 두 시트가 층을 이뤄 쐐기 모양의 역평행 β-샌드위치(antiparallel β-sandwich)를 이룬다[3]. 이 구조는 바이러스 피막 단백질에서 보이는 구조와 유사하다[3]. C-말단 쪽 마지막 9개 잔기가 아래쪽 시트의 중앙 가닥에 고정되어 있으며, 생물학적 활성에 필수적이다[3].
호모트라이머 형성과 활성
막결합형과 분비형 TNF 모두 호모트라이머(homotrimer) 형태로만 생물학적 활성을 가지며, 단량체는 비활성이다[3]. 트라이머 해리 속도는 일정한 반면, 조립 속도는 TNF 농도에 비례해 증가하므로 고농도에서는 트라이머가, 저농도에서는 단량체와 이량체가 우세하다[3]. 이량체와 트라이머가 동적 평형을 이루며 공존하는 특성은 TNF가 모페인(morpheein)일 가능성을 시사한다[3]. 트라이머 조립을 막고 이량체를 안정화하는 저분자 화합물은 TNF 억제 기전으로 연구되고 있다[3].
수용체와 신호전달 경로
TNF는 두 가지 수용체, 종양괴사인자 수용체 1(TNFR1)과 2(TNFR2)를 통해 작용한다[2][3].
#### TNFR1 신호전달
TNFR1은 대부분의 세포 유형에 발현하며 tmTNF와 sTNF 모두에 결합한다[3]. 세포질 꼬리에 데스 도메인(death domain)을 가져 세포사멸을 직접 유도할 수 있다[3]. TNFR1 활성화 시 기본적으로 세포 생존(증식 및 염증 신호)을 유도하나, 병원체에 의한 염증 경로 교란, 다른 사이토카인과의 공동자극, TNFR1-TNFR2 간 크로스토크 등 조건에서 세포사멸(아폽토시스 또는 네크롭토시스)을 유도한다[3].
TNFR1 활성화 시 트라이머화하여 복합체 I(complex I)을 형성한다. RIPK1과 TRADD를 모집하고, 이어 TRAF2, cIAP1/2, LUBAC을 끌어들인다[3]. cIAP1/2는 K63-연결 유비퀴틴 사슬을 형성해 TAK1을(TAB2/3 경유) 모집하고, LUBAC은 M1-연결 유비퀴틴 사슬로 IKK를(NEMO 경유) 모집한다[3]. TAK1은 MAPK 경로들과 IKK를 활성화하고, IKK는 정준 NF-κB 경로를 활성화한다[3]. MAPK와 NF-κB 경로는 핵 내 전사인자들을 활성화해 세포 생존, 증식, 염증 반응을 이끈다[3]. 복합체 I은 A20, CYLD, OTULIN 등 탈유비퀴틴화 효소들에 의해 음성 조절된다[3].
복합체 II(complex II)는 RIPK1과/또는 TRADD가 복합체 I에서 분리되어 FADD와 결합, 카스파제-8을 활성화하면서 형성되며 세포사멸로 이어진다[3]. 복합체 IIa는 TRADD를 포함해 RIPK1 없이 카스파제-8을 활성화하고, 복합체 IIb는 TRADD가 없어 RIPK1에 의존한다[3]. 복합체 I의 경로들은 복합체 II의 세포사멸을 막는 세 개의 체크포인트를 가진다[3].
1차 체크포인트: 복합체 I에 부착된 상태에서 IKK가 RIPK1을 인산화해 비활성화함으로써 복합체 IIb를 차단한다[3]. 이 체크포인트는 cIAP1/2 및 LUBAC 억제, RIPK1 유비퀴틴 수용체 부위 돌연변이, A20/OTULIN 결핍 등 유비퀴틴화 영향 조건에서 해제될 수 있다[3]. 해제 시 복합체 IIb 활성화로 아폽토시스 또는 GSDMD 절단에 의한 파이로프토시스(pyroptosis) 유도, NF-κB 경로 차단을 통한 2차 체크포인트 간접 해제도 가능하다[3].
2차 체크포인트: NF-κB 경로가 생존 촉진 유전자(FLIP 등) 발현을 유도해 복합체 IIa의 카스파제-8 활성화를 억제한다[3]. 번역 억제제(사이클로헥시미드 등)나 IKK 복합체 비활성화로 해제되며, 해제 시 복합체 IIa 활성화로 아폽토시스 유도[3].
3차 체크포인트: TNFR1 신호전달로 비치사적 카스파제-8이 활성화되어 복합체 IIb에 결합, RIPK1을 절단해 비활성화한다[3]. 이 카스파제-8이 왜 세포사멸을 일으키지 않는지는 불명[3]. 이 체크포인트 해제(카스파제-8 비활성화) 시 복합체 IIb의 RIPK1이 RIPK3, MLKL과 결합해 복합체 IIc(네크로소좀, necrosome)를 형성, 네크롭토시스(necroptosis) 유도[3].
#### TNFR2 신호전달
TNFR2는 내피세포, 섬유아세포, 일부 뉴런 및 면역세포 부분집합 등 제한된 세포 유형에 발현한다[3]. tmTNF에 의해서만 완전 활성화되며, sTNF에 의한 활성화는 부분적으로 억제된다[3]. 데스 도메인이 없어 직접적 세포사멸 유도는 불가능하며, 주로 세포 생존 신호를 보낸다[3].
세포내 조건과 TNFR1 신호전달 과정에 따라 정준 NF-κB 활성화를 통한 염증 반응 또는 비정준 NF-κB 활성화를 통한 세포 증식으로 이어질 수 있다[3]. 또한 TNFR1의 세포사멸 체크포인트를 교란함으로써 간접적으로 세포사멸을 유도할 수도 있다[3].
tmTNF 결합 시 TNFR2는 트라이머화하여 직접 TRAF2를 모집하고, TRAF1 또는 TRAF3도 모집한다[3]. TRAF2가 신호전달 복합체의 중심이며 cIAP1/2를 모집한다[3]. 세포 내 NIK(nuclear factor-κB-inducing kinase) 축적 시 TRAF2/3와 cIAP1/2가 비활성 NIK와 복합체를 형성할 수 있다[3]. TRAF2/3가... (자료 중단)
진화적 기원
TNF와 림프독소-α 유전자는 무악류(agnatha)와 유악류(gnathostomata) 분기 이전, 척추동물 진화 초기에 존재하던 공통 조상 유전자에서 유래한 것으로 추정된다[3]. 이 조상 유전자는 무악류 조상에서는 소실되었으나 유악류 조상에서는 유지되었고, 유악류 진화 과정에서 중복되어 TNF와 림프독소-α 유전자로 분화되었다[3]. 따라서 조상 유전자는 다양한 유악류에서 발견되나, TNF 유전자는 유악류의 일부 집단에만 존재한다[3]. 일부 어류(예: 제브라피시 Danio)에서는 TNF 유전자 중복이 확인된다[3].
포유류 간 TNF 유전자는 233~235개 아미노산 길이로 매우 유사하며, 근위 프로모터 영역도 높게 보존되어 있고 영장류에서는 거의 동일하다[3]. 어류 간 유사성은 226~256개 아미노산으로 더 낮다[3]. 포유류와 마찬가지로 어류 TNF 유전자도 항원에 의해 대식세포에서 자극됨이 확인되었다[3]. 모든 TNF 유전자는 수용체 결합에 중요한 TNF 상동성 도메인(TNF homology domain)이라 불리는 고도로 보존된 C-말단 모듈을 가진다[3].
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