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토실리주맙

개요

토실리주맙(Tocilizumab)은 상품명 악템라(Actemra) 등으로 판매되는 면역억제제이자 재조합 인간화 단클론 항체 IgG1 서브클래스 의약품이다. 인터루킨-6 수용체(IL-6R)를 표적하여 인터루킨 6(IL-6)의 염증 촉진 신호 전달을 차단한다. 인터루킨 6는 면역 반응에서 핵심적인 역할을 하는 사이토카인으로, 자가면역질환, 다발성 골수종, 전립선암 등 여러 질병의 병인에 관여한다. 이 약물은 일본 오사카 대학과 추가이 제약(Chugai Pharmaceutical)이 공동 개발했으며, 2003년 호프만-라 로슈(Hoffmann-La Roche)에 라이선스되어 공동 개발 및 상업화가 진행되었다[1][2][3].

역사

인터루킨-6 발견과 초기 개발

인터루킨 6와 그 수용체는 1980년대 일본 오사카 대학의 기시모토 다다미쓰(Tadamitsu Kishimoto) 연구팀에 의해 발견되고 클론되었다. 이 기초 연구를 바탕으로 1997년 추가이 제약이 류마티스 관절염 치료를 위한 토실리주맙의 임상 개발을 개시했다. 캐슬만병(Castleman's disease)과 전신형 소아 특발성 관절염(sJIA)에 대한 임상 연구는 각각 2001년과 2002년에 시작되었다[2][3].

라이선스 계약과 글로벌 개발

2003년 호프만-라 로슈가 라이선스 계약을 체결하며 공동 개발에 참여했다. 2008년 발표된 데이터에서 토실리주맙과 메토트렉세이트 병용 요법이 류마티스 관절염 치료에 효과적임이 확인되었고, 후속 연구에서 단독 요법 또는 기존 질병 완화 항류마티스 약물(DMARD)과 병용 시 중등도-중증 성인 류마티스 관절염 환자에게 효과적이고 내약성이 양호함이 입증되었다[2][3].

주요 승인 연혁

  • 2005년 6월: 일본에서 캐슬만병 치료제로 최초 승인[2][3]
  • 2009년 1월: 유럽 의약품청(EMA)이 류마티스 관절염 치료제 로악템라(RoActemra)로 승인[2][3]
  • 2009년 5월 27일: 호주 치료용 의약품 관리국(TGA) 승인[2][3]
  • 2009년 7월: 뉴질랜드 유통 승인[2][3]
  • 2010년 1월 11일: 미국 FDA가 류마티스 관절염 치료제 악템라(Actemra)로 승인[2][3]
  • 2010년 8월: 호주 의약품 급여 제도(PBS) 등재[2][3]
  • 2011년 4월: 미국 FDA, 2세 이상 소아 전신형 소아 특발성 관절염 치료 승인[2][3]
  • 2011년 8월: EMA, 전신형 소아 특발성 관절염 치료 승인[2][3]
  • 2013년 7월: 뉴질랜드 약물 관리청(Pharmac), 전신형 소아 특발성 관절염 특별 승인 보조금 지급[2][3]
  • 2014년 7월: 뉴질랜드, 류마티스 관절염 보조금 승인[2][3]
  • 2017년 5월: 미국 FDA, 거세포성동맥염(GCA) 치료 승인[2][3]
  • 2017년 8월 30일: 미국 FDA, CAR-T 세포 치료 관련 사이토카인 방출 증후군(CRS) 치료 승인[2][3]

코로나바이러스감염증-19 관련 승인

  • 2020년 3월: 이탈리아에서 파올로 안토니오 아시에르토(Paolo Antonio Ascierto) 등이 중증 코로나19 폐렴에 토실리주맙 사용 연구 개시, 사망률 약 22% 감소 시사 데이터 발표[3]
  • 2021년 6월: 미국 FDA, 입원 중인 2세 이상 코로나19 환자(전신 코르티코스테로이드 투여 중이며 보조 산소, 비침습적/침습적 기계적 환기, 또는 ECMO 필요) 대상 긴급사용승인(EUA) 발령[2][3]
  • 2021년 9월: 인도 헤테로(Hetero), 인도 의약품관리청(DCGI)으로부터 성인 코로나19 치료용 복제약 생산 긴급 사용 승인 획득[2][3]
  • 2021년 12월: 유럽 연합에서 코로나19 치료용 정식 승인[2][3]
  • 2021년 12월: 호주 TGA, 성인 치료용 잠정 승인[2][3]
  • 2022년 12월: 미국 FDA, 코로나19 치료용 정식 승인[2][3]

바이오시밀러 승인 현황

  • 2023년 9월: 티엔(Tyenne), 유럽 연합에서 최초 토실리주맙 바이오시밀러로 승인[2][3]
  • 2024년 3월: 티엔, 미국에서 정맥 주입 및 피하 주사 제형 모두 승인받은 최초 바이오시밀러[2][3]
  • 2024년 4월: 유럽 의약품청 인간용 의약품 위원회(CHMP), 토피덴스(Tofidence, 바이오젠 네덜란드 B.V.) 판매 허가 긍정 의견 채택[2][3]
  • 2024년 6월: 토피덴스, 유럽 연합에서 승인[2][3]
  • 2024년 10월: 티엔, 캐나다 승인[2][3]
  • 2024년 12월: CHMP, 아브토즈마(Avtozma, 셀트리온 헬스케어 헝가리 Kft.) 판매 허가 긍정 의견 채택[2][3]
  • 2025년 1월: 토실리주맙-아노(아브토즈마), 미국 FDA 승인[3]
  • 2025년 8월: 미국 FDA, 2세 이상 성인 및 소아 환자 사이토카인 방출 증후군(CRS) 치료용 토실리주맙-아노 승인[2]
  • 2025년 10월: 아브토즈마, 캐나다 승인[3]

판매 및 유통

토실리주맙은 일본 및 기타 아시아 국가에서는 추가이 제약이, 영국·프랑스·독일 등 유럽 주요 국가에서는 추가이와 로슈(Roche, 호프만-라 로슈 지주회사)가 공동으로 판매한다[2][3].

사업과 조직

개발 주체

  • 오사카 대학(Osaka University): 인터루킨-6 및 수용체 발견, 기초 연구
  • 추가이 제약(Chugai Pharmaceutical): 임상 개발 주도, 일본 및 아시아 지역 판매
  • 호프만-라 로슈(Hoffmann-La Roche): 2003년 라이선스 인수 후 글로벌 공동 개발 및 상업화, 유럽·미주 등 공동 판매

소유권

위키데이터 기준 호프만-라 로슈가 본 의약품의 소유권을 보유한다[1].

논란·평가

코로나19 치료 효과에 대한 평가

  • 2021년 무작위 대조 시험 메타분석 결과, 토실리주맙이 생존율에 유의미한 이점을 보이지는 않으나 중환자실 입실 및 기계적 환기 진행을 예방하는 데 역할을 할 수 있음이 보고됨[2][3]
  • 기계적 환기 필요성 감소에 좋은 증거가 있으며, 이차 감염 예방에 일부 증거가 있음[2][3]
  • 이탈리아 팬데믹 초기 임상 사용에서 사망률 약 22% 감소 관찰되었으나, 후속 대규모 무작위 시험에서 생존 이점은 불확실함[3]

부작용 프로파일

임상 시험 기준 주요 부작용은 다음과 같다[2][3]:

  • 흔한 부작용(≥10%): 상기도감염
  • 흔한 부작용(≥5%): 비인두염, 두통, 고혈압, 알라닌 아미노기 전이효소(ALT) 상승(대개 무증상), 총 콜레스테롤 수치 상승
  • 덜 흔한 부작용: 어지럼증, 다양한 감염, 경미한 발진 등 피부·점막 반응, 위염, 구강 궤양
  • 드물지만 심각한 부작용: 위장관 천공(6개월 내 0.26%), 과민증/아나필락시스(0.2%)

약물 상호작용

확실한 임상적 상호작용은 보고되지 않았으나, 단일 용량 투여 후 심바스타틴 혈장 농도가 57% 감소하는 현상이 관찰됨. 기전은 류마티스 관절염 환자에서 상승된 IL-6가 사이토크롬 P450 효소(CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19, CYP3A4) 생합성을 억제하는데, 토실리주맙이 IL-6를 낮춰 사이토크롬 수치를 정상화하고 심바스타틴 대사를 증가시키기 때문으로 추정됨. 임상적 유의성은 불확실함[2][3].

연구 중인 적응증

  • 폐동맥 고혈압(PAH) 연구 중[2][3]
  • 심장 이식 후 급성 세포 거부 반응 예방 목적 다기관 임상 시험(ALL-IN) 진행 중[2][3]
  • 난치성 우울증에 대한 소규모 초기 연구 존재, 대규모 후속 연구 필요[3]
  • 시신경 척수염(NMO, 데빅병) 초기 증례 보고에서 타 치료 불응 사례에 효과 시사[2][3]
  • 그레이브스 안병증(내분비 안병증) 코르티코스테로이드 불응 사례에 유익하다는 소규모 연구 2건 보고[2][3]

그 밖의 주제

작용 메커니즘

토실리주맙은 용해성 및 막 결합형 인터루킨-6 수용체 양쪽에 결합하여 IL-6가 수용체를 통해 염증 촉진 효과를 발휘하는 것을 차단한다. 용해성 IL-6 수용체 형태가 류마티스 관절염 병인 및 질병 진행에 더 깊이 관여한다는 점이 주목된다[2][3].

법적 지위

  • 유럽 연합: 2009년 1월 의료용 승인[2][3]
  • 미국: 2010년 1월 의료용 승인[2][3]
  • 코로나19 적응증: EU 2021년 12월, 미국 2022년 12월 정식 승인[2][3]

임상 시험 등록 번호 (ClinicalTrials.gov)

  • NCT00109408: 활동성 류마티스 관절염 환자에서 토실리주맙 안전성·유효성 평가
  • NCT00106535: 중등도-중증 활동성 류마티스 관절염에서 토실리주맙+메토트렉세이트의 구조적 관절 손상 예방 효과 평가
  • NCT00106548: 중등도-중증 활동성 류마티스 관절염에서 토실리주맙+메토트렉세이트의 징후·증상 효과 평가
  • NCT00106574: 중등도-중증 활동성 류마티스 관절염에서 토실리주맙+DMARD 요법의 징후·증상 효과 평가
  • NCT00106522: 메토트렉세이트 요법 중인 중등도-중증 활동성 류마티스 관절염에서 토실리주맙+메토트렉세이트 효과 평가
  • NCT01331837: 류마티스 관절염 및 심혈관 질환 위험 인자 보유 참가자에서 에타너셉트와 토실리주맙 비교
  • NCT00988221: 활동성 다관절형 소아 특발성 관절염 환자에서 토실리주맙 연구
  • NCT00642460: 활동성 전신형 소아 특발성 관절염 환자에서 로악템라/악템라(토실리주맙) 연구[2][3]

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