개요편집이의 제기
안지오텐신 전환효소 2(영어: Angiotensin-converting enzyme 2, 약칭 ACE2)는 메탈로카복시펩티다제(metallo-carboxypeptidase) 계열에 속하는 1형 막관통 단백질이자 단백질 부호화 유전자다[1]. 안지오텐신 전환효소(ACE)와 상동성을 가지며 진핵생물과 세균에서 발견된다[2]. 체내 수분과 혈압을 조절하는 레닌-안지오텐신-알도스테론계(RAAS)에서 중요한 역할을 수행하며, 중합효소 연쇄 반응(PCR) 분석 결과 심장, 폐, 콩팥, 혈관내피, 소화계통 등에서 발현됨이 확인되었다[2]. 또한 SARS-CoV와 SARS-CoV-2를 포함한 여러 코로나바이러스가 세포에 침입할 때 이용하는 수용체로도 기능한다[2].
인간 ACE2(hACE2)는 세포막에 결합된 형태(mACE2)와 가용성 형태(sACE2) 두 가지로 존재한다[3]. mACE2는 주로 소장과 십이지장의 장상피세포, 콩팥 근위세뇨관 세포, 담낭 샘세포, 고환의 세르톨리 세포와 라이디히 세포 등에서 발현되며, 혈관 내피세포와 심근세포, 갑상선, 부고환, 정낭, 췌장, 간, 태반의 일부 세포에서도 확인된다[3]. 호흡기계에서는 상부 기관지와 비강 상피, 특히 섬모세포에 한정되어 발현된다[3]. ADAM17 효소에 의해 mACE2의 세포외 도메인이 절단되면 sACE2가 생성되어 혈류로 방출되며, 최종적으로 소변으로 배설될 수 있다[3].
작동 방식과 유형편집이의 제기
효소 반응 메커니즘
ACE2는 펩타이드 결합의 C말단 쪽에서 활성자리의 아연 이온 조력으로 가수분해를 촉매한다[2]. 활성자리의 아연 이온은 His374, His378, Glu402 및 물 분자 하나와 배위 결합되어 'HEXXH + E' 모티프를 이룬다[2]. 염화 이온은 Arg169, Trp477, Lys481에 의해 하위 도메인 II에서 배위 결합된다[2].
반응 기질에 따라 생성물이 달라진다. 옥타펩타이드인 안지오텐신 II를 기질로 쓰면 헵타펩타이드인 안지오텐신(1-7)과 페닐알라닌이 생성되고, 데카펩타이드인 안지오텐신 I을 기질로 쓰면 노나펩타이드인 안지오텐신(1-9)와 류신이 생성된다[2]. 반응은 효소-기질 복합체 형성 → 사면체형 중간체 전이(아연 결합 물 분자의 친핵성 공격, Glu375로의 양성자 이동, His505의 양성자 이동) → 중간체 붕괴와 펩타이드 결합 절단 → 양성자 이동 및 용매와의 교환 순서로 진행된다[2].
구조적 특징
ACE2 전체 구조의 약 62%를 20개의 알파나선 분절과 9개의 310나선이 차지하며, 베타병풍은 3.5% 정도다[2]. 인간 ACE2의 세포외 부분은 두 개의 단백질 도메인으로 구성된다. N말단 쪽의 아연 메탈로펩티다제 도메인(펩티다제 M2 도메인)과 C말단 쪽의 콜렉트린(collectrin) 상동성 도메인(신장 아미노산 수송체 도메인)이다[2][3]. 메탈로펩티다제 도메인은 다시 하위 도메인 I(N말단과 아연 이온 포함)과 하위 도메인 II(C말단 포함)로 나뉘며, 둘 사이에 활성자리가 위치한다[2]. 두 하위 도메인은 알파나선으로 연결되어 있다[2].
막결합형과 가용성 형태의 상호전환
mACE2는 단일 통과 1형 막단백질로, 효소 활성 도메인이 세포 표면에 노출된다[3]. ADAM17(셰다제 계열)에 의해 세포외 도메인이 막관통 도메인에서 절단되면 sACE2가 생성되어 혈류로 방출된다[3]. 이 과정은 기질 제시(substrate presentation)에 의해 조절된다[3]. sACE2는 혈중에서 과잉 안지오텐신 II를 안지오텐신(1-7)로 전환하여 Mas 수용체(MasR)를 통해 혈관 이완과 혈압 강하를 유도한다[3].
생리학적 기능: RAAS 역조절 축
ACE2와 그 생성물인 안지오텐신(1-7), 안지오텐신(1-9)는 RAAS 역조절 축(counter-regulatory axis)을 형성하여 심혈관계 질환을 방비한다[2]. 안지오텐신 II는 AT1 수용체와 결합해 세포 성장·증식·이동을 유도하고, 조절 이상 시 심장·혈관 구조변화를 일으켜 심혈관계 질환 원인이 된다[2]. 안지오텐신(1-7)은 Mas 수용체와 결합해 ACE2의 효과를 매개하며 항염증·항산화 작용으로 심장과 폐를 보호한다[2][3]. 안지오텐신(1-9)는 심장의 AT2 수용체와 결합해 콜라겐 합성을 줄여 심장 섬유화를 억제하고, 로키나제(Rho-Kinase) 활성을 낮춰 심비대를 완화한다[2]. 혈관의 AT2 수용체와 결합할 때는 일산화질소 농도 상승과 BK2 수용체와의 크로스토크로 혈관 확장을 유도한다[2].
sACE2는 안지오텐신 II 외에도 [des-Arg9]-브라디키닌, 아펠린(apelin), 뉴로텐신(neurotensin), 다이노르핀 A(dynorphin A), 그렐린(ghrelin) 등 다수의 펩타이드를 절단할 수 있다[3]. mACE2는 중성 아미노산 수송체 SLC6A19의 막 수송을 조절하며, 이 기능 이상은 하트넙병(Hartnup's disease)과 연관된다[3]. 마우스 연구에서 ACE2가 혈당 조절에도 관여함이 시사되었으나 기전은 미확인 상태다[3].
코로나바이러스 수용체로서의 작동
mACE2는 HCoV-NL63, SARS-CoV, SARS-CoV-2 등 여러 코로나바이러스의 주 진입 수용체다[3]. 바이러스 돌기단백질(spike protein)의 S1 서브유닛에 있는 수용체 결합 도메인(RBD)이 ACE2의 효소 활성 도메인과 결합하면, S2 서브유닛의 형태 변화로 바이러스 외피와 세포막 융합이 용이해진다[2]. 이후 엔도사이토시스를 거쳐 엔도솜으로 운반되고, 엔도펩티다제 카텝신 L에 의해 분해되면서 pH 의존적 수용체 매개 세포내이입으로 세포 내 진입이 이루어진다(클라트린·카베올라 비의존적)[2]. 별도로 TMPRSS2(세린 프로테아제)에 의한 돌기단백질 활성화 후 막 융합 경로로도 진입 가능하다[2][3].
SARS-CoV-2 감염 시 주로 폐포세포에 침입해 호흡기 증상을 유발하며, 심혈관계 질환자에서 위중도가 높은 것은 체내 ACE2 발현이 높기 때문으로 추정된다[2]. 돌기단백질 결합은 ACE2 다운레귤레이션을 통해 내피 손상을 유발하기도 한다[3]. 계면활성제 단백질 SP-A와 SP-D는 이 결합력을 약화시킬 수 있다[3].
#### SARS-CoV와의 결합 상세
SARS-CoV 돌기단백질 RBD의 아미노산 잔기 424-494가 수용체 결합 모티프를 형성하며, 이 중 14개 잔기가 ACE2의 18개 잔기와 직접 접촉한다[2]. 접촉 잔기 중 6개는 티로신, 여러 개는 시스테인(다이설파이드 결합)으로 ACE2 인식에 관여한다[2]. Asn479와 Thr487는 질병 과정과 향성(tropism)에 영향을 준다[2]. Asn479는 대부분 인간 SARS-CoV S 단백질 서열에 존재한다[2]. 479번과 487번 위치의 변이는 인수공통감염과 인간 간 전파에 영향을 줄 수 있다[2]. 사향고양이 유래 SARS-CoV에서는 479번이 라이신(Lys)이어서 ACE2 N말단 나선(His34 등)과 입체장애·정전기적 간섭이 발생하나, Lys479→Asn479 점돌연변이로 이 간섭이 줄어들고 친화도가 증가해 인수공통감염에 기여했을 가능성이 있다[2]. 인간 ACE2의 Lys31과 Glu35 사이 이온 결합(소수성 환경에서 형성)은 결합 에너지를 방출해 바이러스-수용체 상호작용을 촉진한다[2]. Thr487의 γ-메틸기는 Lys353 곁사슬이 Asp38과 염다리(salt bridge)를 형성하도록 위치를 잡아 인간 간 전파에 관여했을 가능성이 있다[2].
#### SARS-CoV-2와의 결합 및 TMPRSS2 의존성
SARS-CoV-2 감염은 돌기단백질이 ACE2와 결합하고 TMPRSS2의 프라이밍(priming)이 필요하며[2][3], 돌기단백질 당화(glycosylation) 파괴 시 진입이 강력히 저해된다[3]. 마우스에서 돌기단백질 결합은 mACE2 내재화와 분해를 유도해 ACE2 레벨을 낮추고 폐손상에 기여하는 반면, sACE2는 안지오텐신(1-7) 생성을 촉진하고 바이러스 돌기단백질을 중화(decoy 역할)해 폐손상을 방어한다[3]. TMPRSS2가 존재하면 낮은 mACE2 레벨에서도 진입이 가능하다[3].
규제·논란·평가편집이의 제기
RAAS 억제제(ACE 억제제/ARB)의 ACE2 업레귤레이션과 COVID-19 중증도 논쟁
설치류 연구에서 ACE 억제제와 ARB가 mACE2를 업레귤레이션함이 확인되어, 이 약물들이 SARS-CoV-2 감염을 악화시킬 수 있다는 우려가 제기되었다[2][3]. 그러나 2012년 체계적 문헌고찰과 메타분석에서는 ACE 억제제가 폐렴 위험을 34% 낮추고 폐렴 관련 사망률을 감소시킴이 보고되었다[3]. 2020년 후베이성 연구에서는 고혈압 동반 COVID-19 환자 중 ACE 억제제 또는 ARB 복용군의 사망률(3.7%)이 비복용군(9.8%)보다 낮았다[3]. 전문 학회들은 논쟁에도 불구하고 COVID-19 환자에서 ACE 억제제와 ARB 지속 복용을 권고하고 있다[3].
혈장 ACE2 레벨과 예후
높은 혈장 ACE2 레벨은 더 나쁜 COVID-19 예후를 예측하며, 고혈압과 심장질환 환자에서 혈장 ACE2가 상승해 있다[3].
임상적 우려
COVID-19 치료를 위해 RAAS 억제제와 스타틴을 통해 ACE2를 조절하는 것에 대해서는 임상적 우려가 존재한다[2]. 재조합 ACE2 치료제의 경우 촉매 활성을 유지한 '디코이' 형태와 촉매 활성을 제거한 '디코이 전용' 형태 중 어느 것이 더 유리한지, 최적 투여 경로와 용량은 무엇인지 등에 대한 합의가 아직 이루어지지 않았다[3].
변이 대응 전략
단일클론항체 항바이러스제가 새로운 SARS-CoV-2 변이에 대해 효력을 잃어가고 있는 상황에서, ACE2 디코이 전략은 변이에 구애받지 않는(variant-agnostic) 항바이러스 전략으로 주목받고 있다[3].
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